吉龙云家｜研究生物标志物 发展中医证候疗效……

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　　科学研究从微观走向宏观，整合的系统生物学即将来临，国外的现代医学正从经验医疗向个性化预防、诊断、治疗方案的医疗模式转变，这与中医辨证论治的思想不谋而合。基于各种组学方法筛选出的生物标志物（药物靶标）可用于早期诊断疾病、预测疾病、判断药物疗效和评估患者预后等。血液神经—内分泌—免疫学的网络调控作用、尿代谢组学指标等涉及大量内源性物质的变化，能比较充分反映患者的整体状态，可以通过研究发展为中医证候疗效非常恰当的生物标志物，从而成为中医药机制研究与疗效的指标。

　　转化医学框架下开展研究

　　在上世纪90年代提出了转化医学的概念，同时又提出了转化性研究的概念。转化研究要求把基础研究与解决患者实际问题结合起来，根本目的是以患者的需求为导向，开展医学科学实践，倡导双向转化，即实验室到临床、临床到实验室。快速有效地把生物医学基础研究的最新成果转化为临床医学技术，把临床医疗的实际情况反馈给实验，以此来完善相关课题的基础研究。转化医学研究日益成为国际关注和讨论的热点问题，逐渐从概念转化为一个热门的研究模式。

　　上海转化医学研究中心的其中一项重要内容就是，挖掘一批能用于疾病预测、预防、早期诊断和个体化治疗的重要分子标志物和能用于创新药物的靶标，把生物标志物作为实施转化医学研究中心建设的重要领域。

　　在转化医学框架下的医学和药学研究包含转化医学核医学模式的转变，基于系统生物医学和临床综合评价的医学和药学研究，个体化治疗与生物标志物，探索转化型研究的途径等。

　　个体化治疗就是要根据个体携带的遗传信息制定针对病人需要，为个体量身订作的个体化的预防、诊断、治疗方案。这跟中医辨证论治，根据不同的情况，在基础方的情况下加减的治疗思想是不谋而合的。

　　生物标志物是对建立判断药物疗效和评估疾病治疗反应和预后的分子标志物，是基于各种组学方法筛选出来的，可以进行早期诊断、个体疾病的敏感性预测、判断药物疗效和患者预后。生物标志物可以分为疗效监控标记物、预测疗效标志物、临床反应标志物等。

　　我们在新药研发中发现，在整个临床中加入分子标志物，临床检测替代指标替代品，新药上市后评估研究，形成新假说、新适应症，从而形成更多样化的研究循环模式。这个过程中充分应用了转化医学模式，可以提高医学和药学研究的效果，在药物研究的不同阶段，把生物标志物应用进去，可以对整个研究有很大的提升。

　　解决中药复方研发难题

　　当代的健康问题不是病原体非常明确的单因素导致的疾病，主要的问题是多因素导致的复杂疾病，往往还讲不清它的病原体。现代医学对此必须要有调整，要有系统性的思考。在这样的情况下，中医整体的、多靶点的、多层次的作用和调节就显示出重要的价值和意义。

　　中药材里面含有很多成分，形成了化学系统，进入人体后，人体内部多个系统、多个靶点，形成多因素的调节。同时还有化学系统、生物学系统复杂的相互作用。而中药复方可以满足人体复杂作用产生的需求，是中药的特点和优势。理想的复方应该是安全、有效、质量可控、机理清晰。机理清晰包含了作用机理和组方机理，组方机理应做到组方合理、配比恰当、剂量合适，要实现药效协同、毒性拮抗、代谢有益、靶标互补。

　　中药复方研究存在三大难点：一是药物复方需要从多组分、多剂量、多配比中优选，多变量、多指标的优化，工作量十分巨大。二是中药的辨证论治、随症加减原则，使得临床积累了大量的不同人群、不同组分、不同配比、不同剂量的个体化疗效数据。最佳中药复方理应从这些临床数据中提取，而不应完全通过动物实验筛选。但由于缺少方法学支撑，使之成为中医药临床研究中的重大技术难题。三是中医证候疗效反应总体疾病状态，通常多由非特异性症状群（如饮食起居等）表示，这些症状群在敏感性和精确性上常难获公认。以上问题，需要探索和发展新的中药研发模式来解决。这就产生思考，能不能用生物的一些特异性的指标或者标志物，在中医证候判断、中医药疗效判断方面发挥作用。

　　判断中医证候疗效

　　近年来，中药研发出现新的趋势。在研究选题上，日益重视遵循转化医学的理念；在研究过程中，日益强调采用和遵循标准规范。于是就产生了研究深入化、定量化、系统化的特点。在这种情况下，启动中医证候疗效的生物标志物研究。

　　中药通常以多组分作为多靶点的方式发挥作用，表现为整体状态的综合改变，这与西医单一疗效指标有所不同，但目前采用的中医证候疗效一些症状群往往缺少特异性，其生物学基础也不清楚，而血液神经-内分泌-免疫学网络调控作用及尿代谢组学指标等，涉及大量内源性物质的变化，可能比较充分地反应了患者整体状态。通过研究发展为中医证候疗效非常恰当的生物标志物。所以在生物机制的探索、组方机制的研究、疾病单一主要疗效指标、证候综合疗效与生物学基础这些方面，都可以找到生物标志物重要应用的需求。

　　举肾本质和肾阳虚证研究的例子。沈自尹院士在上世纪50年代率先对中医称为“命门之火”的肾阳进行研究，发现肾阳虚证病人的尿17-羟皮质类固醇值明显低下，经补肾中药治疗可以恢复正常。这一结果得到了国内和日本多个研究单位的重复与公认，用科学的方法在国际上证实了肾阳虚证的特定物质基础，将尿17-羟皮质类固醇看作是肾阳虚证候的生物标志物。

　　再如慢性乙肝的证候生物学研究中，我们采集研究了患者的血液样品和尿液样品，初步揭示了慢性乙肝主要证候分类的生物学物质基础，发现可用作证候判断和评价的标志性物质和差异表达谱，并建立了可基本准确判别和预测慢性乙肝中医证候的数学模型。近期通过分析发现，以6个基因组合的表达谱作为判断标志，可对慢性乙型肝炎肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证进行准确预测，预测准确率达到92.31%。组学信息整合揭示了慢性乙肝主要证候的部分关联机制，肝胆湿热跟糖代谢异常相关，肝郁脾虚以糖和氨基酸代谢异常为主，肝肾阴虚以氨基酸代谢异常为主。这一结果也提示了慢性乙肝证候虚实演变的病理机制。根据这些规律建立模型，用这些模型来判断证候，也可以作为整个疗效的判断，以6个基因组合的表达谱即可对3种证候达到100%判别。

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