吉龙云家｜中医临床研究 平台建设瞄准“国际化”……

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　　编者按：中医药是我国五千年文明传承的瑰宝，是我国独具特色的卫生资源,也是我国少数几个拥有自主知识产权且在国际上具有一定竞争优势的行业，因此“国际化”已成为本世纪中医药发展的大趋势。为了进一步提升中医领域的科研水平，使中医药的科学研究成果能够更广泛地被国际了解、认可和接受，应吸引不同地区研究人员共同参与项目的全过程，黑龙江中医药大学附属第一医院在承担国家重大科技专项——《多囊卵巢综合征不同生育阶段中医防治方案及转化应用研究》实施过程中，对中医临床试验研究国际化进行了有益的探索。

　　黑龙江中医药大学附属第一医院作为研究妇科病的“国家中医临床研究基地”，具体承担2011年度国家重大科技专项——《多囊卵巢综合征不同生育阶段中医防治方案及转化应用研究》（PCOSAct）的实施，这是一项基于国际合作的大样本、多中心、双盲的针刺临床随机对照试验。本项目质量监管由美国国立卫生研究院（NIH）生殖医学协助机构（RMN）完成，项目在国内25家医院实施，建立了中西医结合的有效模式。

　　国际合作  体现“全过程、纵深度”

　　项目从方案优化、实施过程、质量控制、数据统计和论文产出等“全过程”都有相关国内外专家合作，并且所有涉及到的文件资料都是中英文双语。

　　机构设计

　　以下临床试验中的专门机构设计，为本研究“全过程”国际合作提供组织保证。

　　一是方案优化委员会。这个委员会是项目研究“图纸”的设计团队。项目通过黑龙江省特聘教授“龙江学者”计划，聘任享有国际声誉的妇科病专家、宾夕法尼亚州立大学理查德教授作委员会主席；聘任瑞典歌德堡大学的伊丽莎白教授作为成员。理查德在妇科病领域进行临床试验约20年历史，在国际著名的临床医学杂志如《新英格兰医学杂志》等发表论文150篇。伊丽莎白在日本进行过针灸学博士后研究，是将针灸方面研究成果发表在国际主流刊物上的第一位专家。另外还有美国耶鲁大学的著名统计学家张和平教授、香港大学妇产学系的吴鸿裕教授，以及刘建平教授和吴泰相教授等国内知名中西医院校方法学专家。该委员会共同制定和优化临床研究的方案，面向本疾病研究的国际前沿。

　　二是方案执行委员会（SC），即项目的“施工团队”，是该项目的决策组织。由项目负责人、方案优化委员会专家，以及全国21家分中心共25位医院单位分中心负责人组成。这其中有中医背景医生，也有西医背景医生，有妇科专业医生也有针灸科专业医生，体现了中西医多学科交叉特点。研究分中心单位包括省会和地市级的三级甲等医院，也包括基层的县区级二级和一级医院。这为研究方案未来的示范和应用，提供“普适性”基础。各研究分中心的负责人，为国家级或者省市级的重点学科、重点专科或者重点实验室的负责人，具备较高的学术层次需求、较多病人资源，这是项目有“凝聚力”和“推动力”的有效机制。

　　三是数据管理委员会（DCC），即项目实施质量“监管团队”。由美国耶鲁大学张和平教授培训和主导，职能为用规范的美国NIH的临床试验管理规则，对本项目分中心试验质量进行管理和督查，收集和处理试验数据及各种方案偏离违反报告，报告严重不良事件等。其工作过程与方案实施过程分离，以保证数据的科学性、安全性、准确性，对整个项目实施的安全性起到监控作用。

　　四是数据安全和监测委员会（DSMB），为独立的第三方，代表“出资方”项目自身的公益性质和公众利益朝向，是项目实施中“受试者保护神”。由包括《美国生殖医学学会》主席以及《国家中医临床研究基地》督导组专家在内的知名专家组成。其任务是确保研究受试者的安全性、研究数据的完整性、保密性；就项目中正进行伦理和安全进展方面向中国政府和科技部门提供意见；对项目本身的研究设计、数据质量和分析方面提供建议，并保护本研究的受试者的利益。因此，本项目的SC、DCC和DSMB分别构成了本项目实施的三方，即本项目的“施工队”、“监管方”、“出资方”。

　　五是论文发表委员会，即项目“成果产出团队”。由项目负责人和国外专家组成，功能是处理论文发表排序和成果争端，特别是提升中医临床研究国际化成果的产出质量和数量，提高科学研究经费的“绩效”比例。

　　国际化贯穿全过程

　　在试验的全部实施过程中，国外专家体现了“纵深度”的实质性合作内容，把“国际化”真正融入到中医临床研究的各个过程。

　　第一是方案的优化实施工作。在项目实施伊始，于2010年和2011年国内外专家都全程参与了该研究方案的3次优化及审定，其中书面修改意见158条，电子邮件交流达到500多次，使项目的蓝图实现了“顶层设计”。这些同领域国际专家已经有了与本试验相关的其他试验做铺垫，从而能够为方案设计把握方向，增加了试验成功的可能性，明确中医疗效评价和中西医结合方案提升疗效的切入点，明确该中医项目在西方“干不了”、而在中国“不会干”的特点。在国际学术前沿抢占循证医学的“制高点”。

　　第二是联合质量监察。DCC除负责项目所有数据的统计，还负责项目研究质量的控制。为配合DCC工作，项目组分别进行了一级分中心自查、二级承担单位监察，并于2012年年末进行了三级DCC稽查，以及国内二级监察人员联合国内、外专家该项目的三级“联合稽查”过程。历时近1个月，涵盖了全国21家分中心的25家医院，国外专家亲临项目实施第一线，将国际成熟的监察经验直接使用到本项目中，并指导同行监察员形成25份书面报告，将项目实施中与方案偏离或违反的情况统一反馈到DCC，对项目实施的质量把控起到关键作用。

　　第三是DSMB定期例会。项目实施制定每个季度例会的计划，至今包括国外专家的全体项目组成员共召开4次SC会议和4次DSMB会议。这些会议主要解决问题包括项目质量-方案实施依从性事件；项目方案优化，以对发生的方案依从性事件和方案实施过程中出现的问题进行分析得出的结果为依据，指导研究方案的修订；项目安全性，DSMB负责对试验安全性进行把控；项目进度监控，按时统计项目完成的进度，形成进展报告。

　　第四是论文发表委员会组建和运行。这些国际专家有着多年丰富的发表高质量文章的经验。通过项目的合作，我们不仅可以学习到高质量文章写作的技巧，培养本学科学术骨干的学术能力，而且可以使中医临床试验在国际文章发表上实现质的飞跃。近几年参加该项目的妇科博士生均有良好的SCI论文发表记录。

　　人才培养  实施“前移”和“下移”

　　科学研究的目标之一是科技成果产出，属于成果的直接追求；但是更高的追求目标是人才成果产出，体现成果的高层次追求。研究生的教育和培养要立足国际视野，鼓励其参与国内以及国际课题的研究，开阔眼界，提高水平，促进其科研水平与国际水准接轨。临床学科目标是培养未来的“临床科学家”，为国家临床研究基地和国际影响力的研究型医院提供人才支撑。

　　首先是人才培养的“前移”。将参与项目的优秀硕、博士研究生送到国内外一流大学、一流导师和一流学术团队中，学习国内外临床科研理念。在本项目合作过程中，先后有10人次被送出国外学习，根据专家自身特长不同而进行临床研究中不同领域的学习。有4人次到美国耶鲁大学公共卫生学院学习数据库统计分析、生物信息、分中心监察等内容；有2人次到宾州大学学习病例临床研究的过程管理、选题、文献阅读等；3人次到瑞典歌德堡大学学习临床基础研究疗效机制；还计划派遣3人次护理学专业研究生，到香港大学妇产科培训研究型护士，学习英国和欧洲临床试验操作流程等。同时，我们团队先后有16人次派往北京中医药大学的循证医学中心和四川大学中国循证医学中心开展短期进修、专题培训和博士后联合培养。近5年学科经费投入近百万元，培养了一批基地建设的年轻队伍，为学科事业跨越发展和基地建设争先创优提供了“生力军”。

　　其次是人才的“下移”。将本学科低年级的研究生经过统一、严格培训研究方案、操作规程和针刺操作等，组成科研“突击队”，直接派往全国21个分中心25家医院。在科研第一线落实研究方案，配合当地分中心负责人完成项目的实施。本试验是大样本、多中心临床研究，需“大题细做”，这些突击队成员成为项目的“细胞单元”，涉及每个病例管理的全过程。其中“大”是临床试验研究样本量大、学术水平高、循证医学层次高。“细”包括诸多的具体任务：协助当地负责人医疗出诊，同时招募受试者；作为本课题研究助手，负责患者的筛查入组、临床治疗、结局指标的收集、临床研究文件的书写、报告以及电子数据系统的录入；帮助完成当地的学科、专科的课题申报。有些表现优秀的学生成为科研骨干，被当地医院“提前预留”。

　　中医临床研究  平台建设瞄准“国际化”

　　借鉴国际通用模式和标准来建设中医临床研究的平台是保障临床试验研究顺利进展必不可少的步骤。包括：一是伦理平台的建设，为医院基地的临床试验或者受试者提供权益保护。二是医学实验室的资质论证。实验室通过国际ISO15189的认证，为生物学指标的检验检测提供可靠平台。三是生物样本库的建立。妇科实验室作为重点实验室建立生物样本的安全储存分类。四是数据库的建立。在此项目中我们引入了Resman系统作为项目数据库平台，其最大优势在于操作上完全的“自主性”，可实现“自我管理”。五是医疗-科研-信息一体化共享系统的建立。采集系统能够与医院HIS、LIS、PACS等系统集成融合，实现数据共享。六是药物临床试验（GCP）专业认证上的国际通用临床研究平台建设，为政府组建“中医药国家数据中心”提供组织保障。

　　在探索中医临床试验国际化的过程中，我们有以下4点体会。

　　第一，找准“切入点”，突出中西医结合优势。方案形成前期，在对中西医国内外文献系统综述，发现西方在治疗PCOS患者活产率的提升上已经陷入一个瓶颈期，那么中医对于PCOS患者活产率的突破上能做出什么样的贡献呢？这样的问题提出使我们在学术前沿阵地上明确了科研切入点。对于西医治疗有明确疗效的病种，中医要做的不是去做疗效的对比，而是承认西医优势、明确中医特色、突出中西医结合优势，做西医所不能达成之事。本着这个理念，这项试验的设计就是要证明针刺在西医治疗基础上的添加疗效，而这种设计理念的提出亦成为吸引国外专家主动合作的根本原因。

　　第二，在设计上体现循证医学方法学高度，即随机、盲法、对照的原则。关键是对照组设计，如西药对照组中选用西药治疗药的安慰剂，其剂量和成分均送检美国官方检测机构。再如针刺治疗组为妇科不孕不育的经验方，为中医“循经取穴”的“有效部位”；而针刺对照组没有选择空白对照、安慰针或者假针刺，而是选取远离疗效区的中医“非经非穴”所谓“无效部位”进行浅刺。

　　第三，做有“中国特色”的中医临床研究。我国的社会和医疗体制不同于国外，中医临床试验“国际化”的道路上，也会有“中国特色”的国情。在PCOSAct项目中具体体现在以下几个方面。

　　一是主要研究者的角色定位不同。在国际上DCC受雇NIH管理者，掌管项目的运作经费和质量管理。项目负责人作为专业人员，如同其他研究分中心的负责人一样，直接进行招募病人，不负责经费使用，不得参与DCC的质量监管工作。当今中国的体制下项目负责人需管经费、管病例和管质量。本项目PCOSact项目的共同负责人进行功能分解，其中一位领导项目办发挥DCC的质量监管功能，另外一位作为分中心负责人招募受试者发挥研究者的职能。

　　二是要培养长期稳定的研究助手。在国际上大型临床试验助手或者项目协调员是通过项目招聘专职研究人员担任。主要是具有临床研究资质的研究型护士，是大学附属医院的常设工作人员和高年资的护理专业人员。在中国临床医院中没有专职研究人员，科技支撑计划和行业专项等临床研究课题，主要由大量的研究生等承担。由于研究生的学习周期短、流动性大、稳定性差，大型临床试验常需3~5年时间，甚至更长时间。PCOSact项目的研究助手需更换1~2次。每换一次人员都要重新经过培训，给试验的质量带来很大挑战，急需培养研究型护士参与大型RCT/GCP工作，为此本学科与香港大学妇产科学系联合培养研究型护士。

　　三是临床试验的机构需完善，包括DSMB等，这些机构代表政府的出资方和民众纳税人的公共利益方，体现医疗卫生资源的“公益性”性质。

　　四是需要通过“国际合作”、“人才培养”和“平台建设”，使中医药成果走向国际化。（本文作者王桂媛系黑龙江中医药大学附属第一医院基地项目办公室主任；吴效科、侯丽辉系该院国家中医临床研究基地首席专家；张和平系美国耶鲁大学终身教授、黑龙江中医药大学附属第一医院国家中医临床研究基地特聘专家）

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