吉龙云家｜中药靶标 生物标志物系统……

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　　在中医药现代化研究中，基于整体观的中药复方现代研究面临两个瓶颈。一是“方-证-病”割裂的研究体系违背了中医药整体观，或是证病割裂，或是方证病三者割裂。证病割裂表现在两方面——单纯疾病模型和单纯证候研究。单纯疾病模型即病理和靶点明确，但容易偏离中医整体观；单纯证候研究即证候动物模型和评价指标与临床脱节。方证病割裂表现在中药化学研究和方剂药效学研究两方面，中药化学研究基于靶点筛选，缺乏整体疗效（证）的评价；方剂药效学研究没有讲清化学层次，药效药理不能与特定成分组分关联。另一个瓶颈是“基因-蛋白质-代谢物分离”的研究模式缺乏系统性。单一的组学研究缺乏系统性和整体性，容易出现碎片化倾向；网络药理学不能完全适用中药复方（药物系统）的研究。所以，建立“系统（药物系统）-系统（生物系统）”研究模式是整体观指导下中药复方研究的新途径，具有极其重要的科学意义和广阔的应用前景。

　　针对这一复杂系统的表现，我们提出来三个理念。一是整体与局部的整合：对生物体系的表征，既要体现整体效应和系统网络的构建，也要重视靶点和特定通路的研究；对方剂体系的表征，既要体现方剂整体组成轮廓也要关注关键成分的量效变化。二是定性定量的整合：对方剂效应的评价，传统中医学比较擅长定性描述，应进一步加强定量药理学的研究，将定性定量评价能够更好结合起来，对方剂化学表征既要有指纹图谱的定性评价也要有指标成分的定量测定。三是多组学数据的整合：将基因组学、蛋白质组学、代谢组学、中医辨证、临床生化指标和影像学指标等整合，得到生物标志物的系统集成。

　　我们的研究要重视中西医评价体系的结合。其中，方剂疗效的评价要以中医理论为指导，加强中医证候评价的可量化、客观化、数字化研究，同时也要吸收西医诊疗指标和生命科学中一些新的表征手段，将中医证候评价指标、西医常规评价指标以及系统生物学等新的评价指标整合成为综合的评价体系。

　　建立整合生物标志物系统，可应用于疾病早期预警、临床诊治、指导个性化用药、疾病预后以及药物评价等，整合生物标志物系统包括中医证候生物标志物群、临床生化指标及影像学标志物、系统生物学标志物群多个层面，系统生物学研究又可以包含基因、蛋白质、代谢物多个层次的标志物群。

　　生物标志物在中药研究当中有更加泛的应用，可以反映中药体系的整体观、辨证观和动态观。

　　传统中药复方研究方法包括自下而上的还原论、拆方研究、化学成分分离、活性成分筛选、药理指标表征等。这些方法背离了中医药核心思想，割裂了中药众多成分之间的有机联系，不能体现出中药复方多成分、多靶点协同作用特色。

　　而现代医学越来越多地采用系统生物学方法对疾病和药效的生物标志物进行研究。两个医学体系在整体观和方法学上逐渐走向沟通、互补和融合，为中药整体效应评价方法的创新提供了工具。体现在五个方面，一是更全面地确定药物的靶标，二是更整体地阐明药物作用机制，三是提高药物筛选的成功率，四是缩短药物研究从实验到临床应用阶段的时间，五是 提高研究效率。

　　在应用生物标志物对麝香保心丸的研究中发现，心肌梗死疾病主要涉及的发病机制与氧化损伤、能量代谢异常、炎症及氨基酸代谢异常相关；麝香保心丸主要作用机制可能是调节心肌梗死引起的氧化损伤和炎症；虽然多成分药物相对于单成分药物给药剂量较小，但调控的生物标志物的程度和数量较多，说明联合用药（Polypill和麝香保心丸）的作用效果优于单成分西药；麝香保心丸与Polypill对心肌梗死大鼠的作用效果相似，且优于Polypill，说明麝香保心丸与Polypill一样具有多成分多靶点作用的特点。

　　随着个体化治疗时代的到来，结合中医辨证，如何建立中医个性化治疗的新模式，发现辨证相关的生物标志物，应该是中医药最有希望在国际上突破的领域。此外，整合的个体组学图谱（iPOP）技术将基因组学信息与转录组学、蛋白组学、抗体图谱等动态信息进行整合，能够用于预测健康和疾病状态。这对中医治未病生物标志物的发现有很好的启示。

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